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慢性淋巴细胞白血病异基因造血干细胞移植治疗

异基因造血干细胞移植(ALO-SCT)是高危慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗选择之一,是治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的唯一疗法。随着B细胞受体抑制剂(BCRI)BCL2抑制剂的出现,CLL患者选择合适的时机和同种异体SCT也很困难。英国的re:HEALTH仁和基因检测中心讨论了血液杂志中高危CLL的不同治疗方法,以及如何在新药时代使用ALLO SCT治疗CLL。
无论什么样的疾病,异基因SCT治疗都需要与其他治疗相比较,并且必须权衡风险和益处。根据上述标准,2007共识确定了异基因SCT高风险患者CLL,包括17P缺失或TP53突变,或嘌呤类似物的组合,用于2年复发/难治性治疗。同种异体SCT是治疗高危CLL的唯一方法。
在过去的10年中,CLL的治疗发生了显著的变化。首先,化疗替代化疗。新的药物如BCRi Ibrahimovic、IDelaliSb和BCL2抑制剂VeutCLax均被批准用于CLL的治疗,对高风险CLL有很高的疗效,这也改变了2007 CLL移植的标准。因此,在新药领域,我们应该重新定义适合移植的CLL患者和移植的最佳时机。
CLL的治疗
CLL是一组异质性的疾病,需要治疗时,症状发展。许多因素与预后相关,可以从诊断到治疗所需的时间预测,并且需要早期治疗的患者(图1)被确定,并且应该考虑同种异体SCT患者。CLL8研究表明,年轻患者对FCR(氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗)具有免疫反应性,存活率优于单独FC。目前,大量研究将免疫化疗与新药/新药联用疗法进行比较,旨在确定CLL患者在不同危险水平下的最佳一线治疗方案。随着一线治疗的改善,以前认为适合移植的难治性疾病必然会显著降低。
慢性淋巴细胞白血病异基因造血干细胞移植治疗
图1 CLL预后标志物
CLL风险评估
一般认为,传统的治疗不能治愈CLL。虽然已有研究证实了免疫球蛋白重链可变区(IGHV)的突变,但FCR治疗可以持续并部分治愈,但大多数患者最终会复发,需要保存。因此,CLL风险状况应根据疾病特征、治疗反应持续时间或治疗耐受性来评估。
干细胞移植时代的免疫化学治疗现状
CLL国际团队定义了CLL难治性疾病,最后1次抗白血病治疗6个月的治疗失败(疾病稳定,无应答,进展或任何死亡原因)或疾病进展。第一次治疗反应的持续时间和随后的治疗反应是重要的预后因素。治疗后早期复发的患者处于高危状态。
一个156岁的男子,RAI IV CLL,需要治疗。IGHV未发生突变,12三体性,无17P缺失或TP53突变。6个周期的FCR后,持续性血小板减少症,小残留病灶(MRD)是阳性的,并且在FCR的5个月结束时病情发展。细胞遗传学检查发现17P缺失。阿伦单抗治疗后降低了异基因SCT的强度。细胞植入良好,供体完全嵌合,完全缓解(CR),无GHVD。
在免疫化疗的时代,FCR治疗反应持续了6个月,并且被认为是非常差的。根据遗传改变、治疗反应和反应持续时间将CLL分为3个危险组(表1)。低风险CLL应包括IGIV突变、低β2微球蛋白、无11q缺失、无17P缺失/Tp53突变。最高风险CLL是指TP53缺失/突变,嘌呤类似物难治性,免疫化学治疗持续时间小于24个月,无CR,此类患者不适合进行免疫治疗,应用Ibrahimovic tinii治疗;高危CLL是标准。治疗后,复发相对较早,并不是最高危的CLL。
表1 CLL风险分组及相应处理
慢性淋巴细胞白血病异基因造血干细胞移植治疗
患者1是最高危的CLL,应选择TP53缺失/突变或难治性疾病活性药物,包括伊布、IDelaliSb、利妥昔单抗+静脉注射,如果药物不能获得,则考虑同种异体SCT的治疗。
一名246岁的妇女,CLL与巨大淋巴结,11q删除,18个月后诊断,FCR化疗,耐受性良好,接受CR。11个月后,疾病进展。仍有11q缺失、17p缺失或TP53突变。临床观察、静脉注射+奥布珠单抗治疗、CR、MRD阴性随访。由于个人原因,患者不愿意接受同种异体SCT治疗,并且对现有治疗耐受性良好。因此,患者继续接受静脉穿刺治疗。如果病情进展,给予伊布的治疗,然后进行异SCT。
患者1和2充分表明,非常高的风险CLL已经进入有效治疗方案的时代,从单独的异体SCT治疗的时代。
新药的影响
伊布、IDelaliSb和VesttoCLax对高危型CLL有效,包括TP53异常、复发/难治性疾病。根据临床研究的结果,在2014年7月,FDA批准伊布治疗复发/难治CLL与17P删除CLL,2016年3月FDA批准其初始治疗CLL。伊布患者耐受性好,副作用可控。
虽然所有的CLL都能从伊布的治疗中获益,但研究表明复发/难治性CLL与TP53突变/缺失的疗效相对较差。24个月的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为63%和75%,仍优于传统化疗。随访5年,治疗总有效率为89%,初治患者的CR率提高到29%,复发/难治患者的CR率为10%,仍未达到治疗前PFS的中位数。11q缺失、17p缺失和IGHV突变的复发/难治患者的PFS中位数分别为51, 26个月和43个月,原发性和复发性/难治性患者分别为PFS分钟。不要92%岁和44%岁。
依达拉西布和利妥昔单抗已被批准用于复发/难治性CLL的治疗。研究表明,无论是否存在异常的TP53通路,对治疗活动没有影响。对于CLL治疗多次和高危疾病,BCL2抑制剂VeutoCLax的应答率为79%。在2016年4月,VelotoCLax加速治疗复发/难治17P与CLL删除。其他3项研究用维托环+利妥昔单抗治疗2年,以苯扎鲁司+利妥昔单抗为对照。结果表明:维那克罗+利妥昔单抗具有较好的疗效,对CLL的17P缺失也有一定的疗效。因此,极高风险的CLL从非药物时代到3种药物的选择时代,3种药物可以依次应用。
异基因造血干细胞移植治疗CLL的现状
无异基因造血干细胞移植与传统化疗、免疫化疗或新药治疗相比较的随机临床研究,也没有比较骨髓移植和减强度移植的疗效。新药上市不可避免地会影响CLL的异基因SCT选择。欧洲和美国CLL的异基因SCT病例数持续下降,这种趋势将随着新药物的出现而继续。
骨髓移植治疗CLL的第一例是二十年前。虽然该病控制良好,但死亡率高,不适用于大多数患者。随后发现,非清髓强度(RIC)预处理不影响细胞移植和抗肿瘤活性,使其适合异基因SCT患者。研究表明,RIC-ALO-SCT具有40%的长期疾病控制率,可以克服TP53异常、氟达巴宾耐药和其他不良预后特征,如SF3B1和Notch1基因突变,患者可以长期存活,但存活率降低。随着时间的推移。
17p的丢失不影响异体SCT的结果。影响长期PFS的因素包括:前SCT和异基因SCT不缓解,供体不匹配。CLL3X的10年随访显示,异SSCT10的非复发率为20%,PFS34 %、Os51%和TP53不影响预后。影响复发的因素包括未能很好地控制疾病,使用阿仑单抗去除T细胞,并在12个月内MRD阴性,以减少预后。
近年来,异基因造血干细胞来源广泛,包括脐血和半相合供体,移植效果良好。但随着新药上市,异基因SCT的数量仍在下降。
re:HEALTH仁和基因检测中心如何用异体造血干细胞移植治疗CLL
re:HEALTH仁和基因检测中心在ALL SCT治疗CLL中的应用如图2所示。CLL一线治疗的选择应根据年龄、并发症、是否选择免疫细胞化学或Ibrahimovic tinii中存在17P缺失/TP53突变,以及一些医师也将考虑是否与IGV突变相关。
根据伊布-替尼尔一线治疗的疗效和静脉注射依达拉西或依达拉西联合利妥昔单抗的疗效,re:HEALTH仁和基因检测中心不再使用ALL SCT一线疗法治疗17P缺失的CLL,仅在复发时考虑异基因SCT,但对我们来说是必要的。以前的治疗、并发症、治疗时间和目前的17P缺乏症/ TP53,突变和其他突变的益处,如SF3B1和Notch1,异基因SCT,可以超过新药物的副作用和疗效,并比较新药和异基因SCT的成本。
re:HEALTH仁和基因检测中心建议,对于复发和不良预后特征的患者,如果一般状态适合异基因SCT,应咨询相关专家,以评估异基因SCT的可行性和患者组织的类型,以确定最佳供体。除免疫表型分析外,SIL或家庭供体不应排斥CLL或单克隆B淋巴细胞的增殖。早期确定供体的意义在于,一旦患者反应迟钝,耐受性差,或对新药治疗反应时间较短,则在控制疾病时可尽早进行异SCT。
在实践中,新药治疗在第一次复发中仍然有效。因此,re:HEALTH仁和基因检测中心仍将选择新药而不是异基因SCT。新药应答的持续时间可能更长,并且其他治疗或临床研究是可用的,即使复发或不耐受是可能的。如果患者用第二或三线新药治疗,并且反应非常好,则很难判断何时进行最合适的移植。通常,当疾病负荷较低时,异基因SCT的结果更好。
慢性淋巴细胞白血病异基因造血干细胞移植治疗
图2 re:HEALTH仁和基因检测中心治疗CLL的流程图
一名353岁男性因血液细胞减少和淋巴结明显病变而被诊断为CLL。他在淋巴结肿大后出现出汗症状。PET表现为广泛的淋巴结肿大,低摄取,无高SUV值提示李希特转化,淋巴结活检证实仍为CLL,且FISH证实17P缺失。在伊布治疗开始时,淋巴结肿大迅速缓解,耐受性良好。9个月后,仍有17P缺失和静脉穿刺治疗。患者有一个男性同胞捐赠者,并决定进行同种异体SCT当他的疾病仍然得到很好的控制。
就移植本身而言,re:HEALTH仁和基因检测中心很少使用清髓性同种异体造血干细胞移植,仅在考虑年轻、进行性或难治性疾病时才行。大多数CLL患者的身体状况较差,而清髓性异基因SCT增加了并发症和死亡率。因此,RIC得到了更多的预处理。确切的证据表明同种异体SCT具有移植物抗白血病效应(GVL),因此T细胞在预处理过程中不能被去除。同种异体SCT复发时,供体淋巴细胞输注(DLI)可产生GVL,但不清楚推荐DLI剂量和输注方案。停药后无GVHD混合嵌合现象,re:HEALTH仁和基因检测中心给予低剂量DLI。
资料显示,伊布治疗复发后异基因SCT可诱导GVL效应并改善GVHD。静脉注射也可用于复发的疾病。
1例患者在异龄SCT后3年出现早期复发,无GVHD证据。re:HEALTH仁和基因检测中心首次使用Ibrahimovic治疗,效果不好,3个月后停药,给予供体DLI、CR、MRD仍为阴性,有轻度慢性移植物抗宿主病的表现。
李希特转化(RT)是CLL不良结局的危险因素。即使在新药时代,RT疗法仍然具有挑战性。如果通过传统治疗可以挽救RT患者,异基因SCT的效果会更好。
其他治疗
CLL具有T细胞缺陷,异SCT疗法可以诱导T细胞的治疗反应,因此可以基于这种机制来治疗CLL,例如CAR-T细胞治疗,这是目前正在研究的。值得注意的是,伊布还可以增强T细胞乃至CAR-T细胞的功能。CAR-T细胞是否能替代不适供体的异基因SCT或CLL尚需进一步研究。
PDL1在CLLT细胞缺陷中起重要作用,但免疫抑制剂对CLL治疗的结果令人失望,但目前临床试验正试图从免疫荧光抑制剂联合治疗CLL获益。
后记
同种异体SCT在CLL中的作用因新药疗效好、死亡率低而下降,但仍需进一步研究新药能否完全替代异基因SCT。也许这种新药只能延缓异基因SCT的应用。然而,同种异体SCT对不能接受新的或新的药物不耐受的患者仍然具有治疗作用。在新药时代,实施异基因造血干细胞移植的最佳时机尚需进一步研究。
相关标签:淋巴细胞 干细胞 白血病 基因

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